山东大学+螺旋矩阵在Advanced Science(IF14.3)上发表耐药性乳腺癌重要研究进展

近日，由山东大学吕海泉教授联合螺旋矩阵公司等研究团队共同在Advanced Science上(影响因子14.36)发表了《Polyamine Anabolism Promotes Chemotherapy-Induced Breast Cancer Stem Cell Enrichment》的最新研究，该研究揭示了多胺合成在乳腺癌干细胞（BCSCs）调控中的关键作用，为乳腺癌治疗提供了一种新策略。

化疗是乳腺癌患者在早期及晚期阶段常用的一种系统性治疗方法。虽然很多患者刚开始会对化疗有所反应，但他们通常会遭遇肿瘤的复发和转移。乳腺癌干细胞（BCSCs）的存在，被认为是化疗耐药性和肿瘤复发的关键因素。这些乳腺癌细胞是一小部分具备无限分裂能力和肿瘤启动能力的细胞。最近的研究表明，化疗还会诱发乳腺癌细胞的可塑性变化，使非BCSCs转变成BCSCs，并因此增加了肿瘤复发和转移的风险。这一发现强调了我们迫切需要更深入了解BCSCs在化疗过程中的角色，以便改善患者的预后。吕海泉教授研究团队使用机器学习技术开发了一种基于mRNA的BCSC新特征，用以评估原发性乳腺癌患者样本中的癌症干性。通过这一特征，研究团队揭示了化疗诱导的乳腺癌干细胞富集过程中多胺合成的重要调节作用，同时还发现了关键转录因子HIF-1的作用。为了寻找阻止这个过程的办法，研究团队对4320种天然化合物进行筛选，并鉴定出了一种新型高特异性HIF-1抑制剂——britannin。通过实验验证 britannin能够在基因层面有效抑制HIF-1对多胺合成的控制。

为了评估britannin在体内的效果，研究团队将人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞注入到小鼠中，并用紫杉醇单独或与britannin联合治疗小鼠。联合治疗显著抑制了原发肿瘤的生长（图L），未影响小鼠的外观或体重。

britannin的联合给药显著缩短了肿瘤清除的时间（图Q，左面板）并增加了肿瘤复发的时间（图Q，右面板）。值得注意的是，在联合治疗组中，有三只小鼠在药物治疗终止后100天内没有肿瘤复发，这表明在小鼠接受紫杉醇和britannin联合治疗时，乳腺癌干细胞得到了完全清除。